研究人员如何在这一开创性的肿瘤学研究领域解决风险和机遇
去年8月，在一个里程碑式的几十年中，Kymriah成为第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的细胞疗法。这项批准是基于一项开创性的临床研究，该研究表明，该药物可以消除已经经历过多次传统治疗失败的人群中的血癌。在接受Kymriah治疗三个月后，83%的患者病情完全缓解。
Kymriah是一种称为嵌合抗原受体T细胞疗法或CAR-T疗法的新疗法的第一个成功案例。这些令人瞩目的成果在生物技术界掀起了一股狂潮：在基姆里亚获得批准的同一个月，吉利德科学公司同意付款119亿美元对于Kite Pharma，其自身的CAR-T治疗随后获得FDA批准，Yescarta。后来，塞尔金付钱了90亿美元收购Juno Therapeutics，这是一家生物制药公司，成立于2013年，由Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念斯隆·凯特林癌症中心和儿科合作伙伴西雅图儿童研究所合作，目前尚未获得FDA批准的疗法。
与批量生产的传统药物不同，Kymriah和Yescarta必须为每位患者制造新的药物。这一过程首先是去除人体的T细胞，插入一种被称为嵌合抗原受体的合成蛋白质的基因，然后将其重新融合到患者体内，以发现并摧毁肿瘤。
减免的代价
尽管这些结果令人兴奋，但CAR-T细胞技术仍然存在很大的局限性。Kymriah和Yescarta只治疗罕见血癌患者。而个性化药物的价格也很高：一次性注射Kymriah需要47.5万美元。加上相关的医院护理，CAR-T治疗的总成本可能接近100万美元。医疗保险公司仍在努力解决如何支付这笔费用。尽管Kymriah采用该疗法的时间尚早，但该疗法上个季度的销售额仅为1200万美元。必威手机APP
CAR-T细胞的另一个问题是，它们会产生严重的全身炎症（细胞因子释放综合征或CRS）以及神经毒性，这可能很难治疗。在临床试验中，这些毒性导致十多人死亡。Tocilizumab是一种被批准用于治疗多种自身免疫性疾病的抗IL6抗体，它成功地减轻了CRS的一些症状，并使CAR-T治疗更安全，但对整体神经功能障碍的影响不大。由于价格和毒性风险，CAR-T细胞治疗被保留为没有其他选择的患者的最后手段。
对于更常见的实体瘤，如肺癌、结直肠癌和乳腺癌，CAR-T疗法的成功应用也更为困难。实体瘤释放大量的分子来抑制免疫系统并保护自己免受T细胞的攻击。
实体瘤中缺乏CAR-T疗效可能是由于存在的环境障碍（如内皮细胞功能障碍、细胞外基质障碍或缺乏营养素）阻止迁移和浸润以物理方式接近肿瘤。许多肿瘤也有慢性炎症，免疫抑制分子表达免疫检查点抑制剂配体，在肿瘤微环境中诱导强烈的免疫抑制。
为了改善实体瘤中的CAR-T功能，重点在于提高肿瘤靶向性；确定最佳车辆结构和信号领域；以及协同CAR-T细胞与溶瘤病毒、检查点抑制剂和细胞因子释放的促免疫和抗肿瘤作用。
自杀细胞和GOT
越来越多的生物技术公司设计控制系统，使新的CAR-T疗法同时更安全、更有效。
- 紧急“停止”开关到CAR-T细胞，以解决CRS的发病。有几家公司正在研究这类解决方案，包括总部位于休斯顿的Bellicum Pharmaceuticals公司，该公司利用两种工程蛋白设计了一种安全开关，当接触到一种称为rimiducid的小分子药物时，这两种蛋白会发生二聚反应。Rimiducid激活一种称为caspase-9的蛋白，该蛋白启动CAR-T细胞自杀过程。
- 基于抗体的安全开关诱导CAR-T细胞自杀. 法国Cellectis公司用一种蛋白质标记其CAR-T细胞，这种蛋白质可以与市场上销售的利妥昔单抗结合。利妥昔单抗注射应使患者的正常免疫细胞靶向并杀死CAR-T细胞。Cellectis正在研制新型的CAR-T细胞，这种细胞可以用小分子激活或去激活。
- 默认状态为关闭. Bellicum有第二种CAR-T设计，其特点是默认状态设置为off，设计为仅当CAR同时结合癌症抗原和激活小分子药物时才开启。这些所谓的GoCAR T应该允许医生通过增加该药物的剂量来增加T细胞的活性和增殖，该药物是利米杜西德。Bellicum将其GoCAR T重新布线，使其被rimiducid激活，而不是像含有细胞的自杀开关那样被rimiducid杀死。这种设计可以让医生通过减少或停止服用利米杜西来减少CAR-T活动。但是GoCAR Ts的主要目标是将治疗推进实体瘤。
- 延长寿命CAR-T：Bellicum还试图通过使用rimiducid在GoCAR-T细胞寻找实体肿瘤时反复向其泵送气体，从而延长CAR-T细胞的有效寿命。白细胞介素12（IL-12）是一种有效的细胞因子，已知可对抗肿瘤的免疫抑制环境。它的药效太强，不能作为药物服用，但让CAR-T细胞产生自己的IL-12可能是克服肿瘤抑制障碍的更安全的方法。位于波士顿的Ziopharm肿瘤学公司是其他几家开发能产生IL-15或IL-12的CAR T细胞的公司之一。