CAR-T疗法的未来之路
Andy Kinley, IQVIA生物技术公司肿瘤策略全球主管
博客
2018年11月19日

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗是肿瘤学空间中最令人兴奋的发展之一。这种免疫疗法正在推动以前无响应的癌症的患者的耐用反应,它正在改变研究人员,临床医生和患者对癌症治疗的看法。2018年1月,ASCO宣布汽车-T治疗目前,全球正在进行数百项临床试验,以确定利用这种免疫疗法治疗甲型h1n1流感的新方法更广泛的患者人群

然而,CAR-T细胞治疗的有效性受到了挑战。迄今为止,唯一被批准的CAR-T疗法是用于血液出生的癌症患者,包括成人b细胞非霍奇金淋巴瘤或儿童急性淋巴母细胞白血病(ALL),这些患者的常规治疗一再失败。但目前的研究正在突破这种疗法的极限。

CAR-T试验的长期随访显示,疾病负担较低的患者反应较好,不良事件较少,这表明使用CAR-T治疗作为早期治疗的可能性。然而,有些患者完全没有反应,另一些患者有反应后复发,还有一小部分患者出现了罕见但可能致命的副作用,包括神经毒性和cytokine-release综合症这种病会导致高烧、关节疼痛和血压急剧下降。此外,CAR-T细胞治疗的成本和复杂性也减缓了市场疗法的接受。许多新的生物技术公司和学术研究人员正在解决这些挑战,他们将各种创新的解决方案和新颖的CAR-T平台带到临床。

在实体肿瘤中驾驶Car-T反应

血液学癌症的Car-T治疗的早期成功正在推动许多研究人员,以考虑这些治疗如何适应实体肿瘤,这弥补了大致的肿瘤30%的儿童癌症多数成人癌症。

使用Car-T治疗固体肿瘤是挑战性的,因为这些恶性肿瘤具有避免人类免疫系统的独特方法,使得Car-T细胞难以发现和攻击癌症。在Car-T疗法在实体肿瘤中安全有效之前,需要解决几种关键挑战,包括:

  • 有效地将Car-T细胞贩运到肿瘤
  • 选择最合适的肿瘤抗原以避免靶上/肿瘤外毒性
  • 克服免疫抑制肿瘤微环境
  • 识别和制造具有最大治疗潜力的特定t细胞群体。

CAR-T领域科学进展的快速步伐令科学家、医生、患者、护理人员感到兴奋,甚至已被公众广泛接受。许多进步已经实现,或将在不久的将来应用于临床。

避免有毒的抗原

设计任何CAR-T细胞疗法的最初步骤之一是抗原选择,或选择哪一种肿瘤相关抗原使患者的T细胞重新识别。为了避免CAR-T细胞与表达在正常组织上的靶抗原结合时产生的毒性,研究人员必须识别在肿瘤细胞上广泛表达而在正常组织中有限不表达的抗原。

一些开发人员正在努力识别新的肿瘤相关抗原,许多抗原靶点正在实体肿瘤患者的临床试验中进行研究,包括乳腺癌、成神经细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和其他癌症。为了解决非肿瘤毒性问题,一些开发人员正在研究在同一细胞中使用多个CAR- t受体,包括双CAR、串联CAR和抑制性CAR设计。这些替代的CAR-T受体设计类似于布尔运算符,使用与门电路(肿瘤必须表达两种抗原来激活CAR-T细胞),或门电路(肿瘤可以有其中一种抗原或另一种抗原来激活CAR-T细胞),以及在特定抗原存在时抑制CAR-T的非门电路。

其他下一代汽车T设计可用于解决异质抗原表达和对Car-T细胞疗法的抗性的主要途径。与癌症的阴险性质一致,肿瘤特异性抗原可以在患者内肿瘤细胞表达异质地,或者在患者内的肿瘤细胞中表达。这导致在患者中不完全消除肿瘤细胞的CAR-T治疗。此外,肿瘤可通过抗原损失产生对靶向治疗的抵抗力,或者通过在响应治疗中停止靶抗原的表达而有效地隐藏在轿厢-T细胞中。抗原损失是在用CD19靶向CAR-T细胞处理后经历CD19阴性疾病复发的CAR-T处理的血液学患者的常见机制。最近在血液学恶性肿瘤中进入临床诊所的双CAR-T细胞疗法,并且在实体瘤中进行预临床研究。

克服耐药性和免疫抑制机制

另一种以“开关”和“通用”CAR-T细胞设计为特色的方法是使用一种靶向分子(类似于双特异性抗体),该分子与工程t细胞和肿瘤抗原上的受体或蛋白质结合,有效地使CAR-T细胞与肿瘤细胞接触。将这种方法更进一步,多重靶向分子可以用于同一患者,使工程CAR-T细胞重定向到多种抗原,避免抗原丢失。

越来越多的研究已经表明,肿瘤通过复杂和多样的信号通路组连接并与周围环境与周围环境沟通。许多患者,肿瘤微环境(TME)融合免疫抑制,以及多项研究计划的重点是识别使TME更加炎症的方法,从而允许免疫系统破坏肿瘤。正在开发多种方法,其专注于特异性细胞因子的转基因表达(例如IL-15,IL-18等)以改变TME。

通过检查点抑制剂抑制PD-1信号轴来缓解TME内的免疫抑制力的另一种方法。迄今为止,抑制PD-1途径的单克隆抗体非常成功地治疗几种实体瘤。研究人员正在追求多条路径来抑制Car-T细胞治疗的背景下的PD-1信号传导,包括通过CAR-T细胞驱动截短形式的PD-1抑制剂的表达,敲出汽车中的PD-1受体 -T细胞,并将传统的Car-T细胞与批准的检查点抑制剂抗体组合。

CAR-T研究的前景是光明的

一个共同的主题是显而易见的——癌症是复杂的,随着对耐药性和挑战的额外机制的识别和更好的理解,创新团队正在为每个挑战开发多种解决方案。正如肿瘤发生有许多不同的驱动因素,也将有许多不同的治疗设计和治疗组合来推动这一领域的发展。并非所有这些创新疗法都会成功,但如果实验和临床试验利用真实世界的数据进行良好设计,以更好地为他们提供信息,它们可能成为或导致我们都希望的下一个有影响力的突破。

鉴定并理解治疗具有养殖细胞疗法的固体肿瘤的越来越多的挑战,正在设计和测试越来越多的科学创新和Car-T细胞疗法的变化。在我们正在使用有动机的患者和调查人员加入这些令人兴奋的试验,利用现实世界的数据和分析来推动它们前进。

人们常常觉得,科学的发展速度快于临床试验的稳定节奏。随着患者对CAR-T细胞治疗的前景有了更好的了解,许多临床研究站点正在积累越来越多的希望加入这些试验的患者的等待名单。但是仅仅有病人是不够的。

随之而来的是需要b必威;当赞助商找到人类科学和数据科学的正确结合时,他们将能够简化试验并加速开发过程。

成功的Car-T临床试验不仅需要了解正确的场地;赞助商还必须与经验丰富的团队合作,他们知道如何通过监管提交,培训现场员工的细微差别,并在通过大量数据工作的同时进行监测的试验。它们还必须具有强大而简化的安全报告过程,并了解制造和治疗高度个性化和潜在有毒的细胞疗法所需的所有关键后勤步骤的详细信息。

前方的汽车T细胞疗法的道路有很多障碍 - 既已知和未知;然而,对患者的这些养护细胞疗法的价值很清楚。

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