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自杀切换CAR-T
2019年1月10日
研究者如何处理本科研究领域的风险和机遇
8月,Kymriah创举数十年,成为美国食品药管局首创细胞理疗批准基础为突破性临床研究,研究显示药能消除那些已经经历多轮不成功传统治疗的人的血癌接收Kymriah仅3个月后,83%的这些病人完全恢复
Kymriah是新类型治疗的第一个成功故事 叫做希默里抗原受体T细胞理疗或CAR-T理疗奇异结果触发了生物技术世界的疯狂:同月Kymriah获批,Gile Science同意支付119亿美元Kite Pharma公司后获FDA批准使用自己的CAR-T理疗Yescarta后台Celgene支付90亿美元Juno理疗公司2013年创建,由Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念Sloan-Kendering癌症中心与西雅图儿童研究所小儿科伙伴协作,尚没有FDA批准的理疗
与大宗制造的传统药不同,Kymriah和Yescarta必须为每位病人更新过程从取人T细胞开始 插入基因合成蛋白
降价
然然所有这些结果都引起兴奋, CAR-T手机技术仍受极大限制Kymriah和Yescarta只治稀有血癌个性化医学取价:一次性注入Kymriah费用475 000美元加相关医院护理和CAR-T理疗总成本接近100万美元必威手机APP医保公司仍在费钱Kymriah收养初期, 理疗仅带来1200万上季度销售量
CAR-T细胞的另一个问题就是它们可产生严重的系统炎症(细胞释放综合症或CRS)以及神经毒物,而神经毒物可能难以处理。毒物导致十几人在临床试验中死亡Tocilizumab抗IL6抗体获批治疗数例自动机疾病成功减少CRS的某些症状,并使CRS-T理疗略为安全化,但仅对神经机能失常产生微小影响CAR-T细胞治疗保留为没有其他选择的病人的最后选择
成功应用CAR-T理疗对肺癌、直肠癌和乳腺癌等常见固态肿瘤也比较难以实现固态肿瘤释放分子以抑制免疫系统并保护自身不受T细胞攻击
固态肿瘤缺乏CAR-T效果可能是由于环境屏障存在(例如内生细胞机能失常、细胞外矩阵屏障或缺少养分)防止迁移渗透物理取肿瘤多肿瘤还长发抑制免疫分子表达免疫检查站抑制物,诱发肿瘤微环境内强免疫抑制
提高CAR-T固态函数,必须注重改善肿瘤定位定义最优CAR架构和信号域并协同CAR-T细胞联想病毒、检查站抑制器和细胞移植
自杀细胞和GoCAR-Ts
越来越多的生物技术公司设计控制系统,使CAR-T新疗法同时更加安全有力
- 紧急杀机开关to-T单元格处理CRS启动数家企业正在研究这些解决方案,包括休士顿Bellicum药厂,该药厂设计安全开关使用两个工程蛋白ridocid激活蛋白质Caspase-9启动CAR-T细胞自杀过程
- 反机安全开关诱导CAR-T细胞自杀.Cellectis公司用蛋白质标注CAR-T细胞,rituximab注入应导致病人正常免疫细胞瞄准并杀死CAR-T细胞Cellectis正在开发新版CAR-T电池,可用小分子激活或停用
- 默认状态关闭.ellicum第二个CAR-T设计显示默认状态启动,设计仅在CAR同时绑定癌症抗原并激活小分子药时开机GoCAR-Ts应允许医生提高T细胞活动量和扩散量,ellicum重新布线GOCAR-Ts使用imducide激活,而不是用它杀死,像自杀开关细胞那样设计可允许医生通过减少或停止约束性管理来缩放CAR-T活动GoCAR-Ts的主要目标是把理疗推入固态肿瘤
- 扩展生命CAR-TBellicum还试图延长CAR-T细胞有效寿命,使用imeduInterleukin 12(IL-12)是一个强效细胞移植物,已知可消除肿瘤免疫抑制环境强效性太强,不能被当作药使用,但允许CAR-T细胞生产自己的IL-12可能是克服肿瘤抑制屏障的更安全方法总部设在波士顿Ziopharm肿瘤学公司是开发CART细胞的其他几家公司之一,生产IL-15或IL-12
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