研究人员如何在肿瘤研究的这一开创性领域解决风险和机会
去年八月，在制作中的一个里程碑中，凯里亚（Kymriah）成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一个细胞疗法。该批准是基于一项开创性的临床研究，该研究表明该药物可以消除已经经历了许多不成功的传统疗法的人中的血液癌。收到Kymriah仅三个月后，这些患者中有83％完全缓解。
Kymriah是一种新型疗法的第一个成功案例，称为嵌合抗原受体T细胞疗法或CAR-T疗法。这些显着的结果引起了生物技术世界中的疯狂：凯姆利亚被批准的同一个月，吉利德科学同意付款119亿美元对于Kite Pharma，随后因其自己的CAR-T疗法Yescarta获得了FDA批准。后来，Celgene付了90亿美元为了获得一家生物制药公司Juno Therapeutics，该公司通过Fred Hutchinson癌症研究中心，纪念Sloan-Kettering癌症中心和儿科合作伙伴西雅图儿童研究所的合作而成立，该公司尚未接受FDA批准的治疗。
与批量制造的常规药物不同，必须为每位患者制造新的Kymriah和Yescarta。该过程首先要去除一个人的T细胞，插入一个称为嵌合抗原受体的合成蛋白的基因，然后将其重新配置在患者中以发现并破坏肿瘤。
缓解价格
尽管这些结果产生了所有兴奋，但CAR-T细胞技术仍然存在重大局限性。Kymriah和Yescarta仅对待罕见的血液癌。个性化医学是有代价的：一次性注入Kymriah的费用为47.5万美元。加上相关的医院护理和CAR-T疗法的整体成本可以接近100万美元。必威手机APP健康保险公司仍在努力为此付费。尽管在Kymriah的采用中是早期，但该疗法上个季度仅带来了1200万美元的销售额。
CAR-T细胞的其他问题之一是它们可以产生严重的全身性炎症（细胞因子释放综合征或CRS）以及神经毒性，这可能很难治疗。这些毒性已导致十几个人在临床试验中的死亡。Tocilizumab是一种抗IL6抗体，被批准用于治疗多种自身免疫性疾病，已成功减少CRS的某些症状，并且使CAR-T疗法变得更加安全，但对整体神经功能障碍的影响只有适度的影响。由于价格和毒性风险，CAR-T细胞疗法被保留为没有其他选择的患者的最后手段。
对于更常见的实体瘤，例如肺，结直肠癌和乳腺癌，成功的CAR-T疗法的成功应用也更加难以捉摸。实体瘤释放一系列分子以抑制免疫系统并保护自己免受T细胞攻击。
实体瘤中缺乏CAR-T效力可能是由于存在的环境障碍（例如，内皮细胞功能障碍，细胞外基质屏障或缺乏营养物质），可以防止迁移和浸润以物理访问肿瘤。许多肿瘤还具有慢性炎症，具有表达免疫检查点抑制剂配体的免疫抑制分子，在肿瘤微环境中诱导强烈的免疫抑制。
为了改善实体瘤的CAR-T功能，重要的是要专注于改善肿瘤靶向。定义最佳汽车结构和信号域；并与肿瘤病毒，检查点抑制剂和细胞因子递送的促染色和抗肿瘤作用协同化CAR-T细胞。
自杀细胞和Gocar-TS
制定控制系统的生物技术公司越来越多地使新的CAR-T疗法同时更安全，更强大。
- 紧急“杀死”开关到CAR-T细胞以解决CRS的发作。几家公司正在开发此类解决方案，包括基于休斯顿的Bellicum Pharmaceuticals，该溶液使用两种工程蛋白设计了安全开关，这些蛋白会在暴露于一种称为Rimiducid的小分子药物中二聚体。Rimiducid激活一种称为caspase-9的蛋白质，该蛋白质启动了CAR-T细胞自杀的过程。
- 基于抗体的安全转换以诱导CAR-T细胞自杀。法国公司Cellectis用一种蛋白质标记其CAR -T细胞，该蛋白质是癌抗体利妥昔单抗（以列塔氏菌的形式）可以结合的。利妥昔单抗注射应导致患者的正常免疫细胞靶向并杀死CAR-T细胞。Cellectis正在研究可以用小分子激活或停用的新版本的CAR-T细胞。
- 默认状态关闭。Bellicum具有第二个CAR-T设计，该设计具有默认状态设置为OFF，仅当汽车同时绑定癌症抗原和激活的小分子药物时，才能打开。这些所谓的GOCAR-TS应允许医生通过提高该药物的剂量（即rimiducid）来增加T细胞活性和增殖。Bellicum将其Gocar-Ts重新连接起来，被rimiducid激活，而不是像自杀开关的细胞一样被它杀死。这种设计可以使医生通过减少或停止rimiducid的给药来缩小CAR-T活动。但是，GoCar-TS的主要目标是将治疗驱动到实体瘤中。
- 延长寿命Car-T：Bellicum还试图通过使用rimiducid在寻找实体瘤时反复将气体泵送到Gocar-T细胞上，从而延长CAR-T细胞的有效寿命。白介素12（IL-12）是一种有效的细胞因子，可抵消肿瘤的免疫抑制环境。它太有效了，无法作为药物，但是让Car-T细胞产生自己的IL-12可能是克服肿瘤抑制障碍的一种更安全的方法。基于波士顿的Ziopharm肿瘤学是开发产生IL-15或IL-12的汽车T细胞的其他几家公司之一。