第2部分：CAGT成功的基础
1.患者发现
概述
罕见的疾病总体上不是那么罕见。约4亿人全球受到影响。但是，在美国，单一的罕见疾病每年可能每年只有10人。发现可能有资格获得罕见疾病的CAGT的患者可能具有挑战性，他们很可能在一个国家 /地区分布稀少，甚至可能无法确认其诊断。平均患有罕见疾病的小儿患者患有6 - 8年确认他们的诊断。结合将患者招募到临床试验以证明创新新药物的价值的已知挑战，发现合格的患者至关重要。
超过一半的CAGT试验重点是罕见疾病，需要将患者与最合适的药物相匹配。因此，制造商必须开发有效有效地发现可能有资格获得药物的患者的方法，然后才能进一步进展并且患者无法受益。
解决方案 /案例研究
发达国家的大多数婴儿都对各种不同疾病进行新生儿筛查，分析的广度通常受许多因素的限制，这些因素从可用性的测试到可用样本的数量。使用下一代测序的新生儿筛查可以显着扩大可以识别的疾病的数量，但是，这种方法仍在婴儿期。
CAGT可以解决的许多罕见疾病都是遗传性的，连接和利用家庭联系和家谱来识别潜在的患者，是早期患者识别的有力方法。生物基因成功赞助了注册表对于在美国，英国和意大利，脊柱肌肉萎缩（SMA）患者，以收集有关患者和家族病史的数据，以帮助跟踪和进一步识别SMA患者。该注册表还用于跟踪患者如何应对Biogen的SMA治疗Spinraza。
2.证据产生
概述
CAGT的临床益处是显而易见的，故事的好处比比皆是耐心。证明CAGT对患者的好处的临床证据需要精心策划许多元素。治疗足够有意义的患者，确保可以将治疗效果与当前的护理标准进行比较，并确定临床益处的耐用性。正在利用三种方法，可以帮助应对这些挑战；虚拟临床试验，合成试验武器和现实世界证据。
虚拟临床试验，一种分散的方法，利用远程医疗，家庭健康就诊和数字设备来远程治疗患者，从而有可能与更多样化的患者群体互动，加速招募必威手机APP，降低试验参与的负担，甚至提高质量和患者的安全。
合成试验臂启用历史患者数据作为药物的比较，而不是使用平行的安慰剂对照组。合成臂有多个好处；比较数据可能已经存在，试验需要更少的参与者，因此可以更有效地完成，并且可以是一种更具道德的方法。当您知道可能可以治愈生命疾病时，将安慰剂送给患者可能是不合适的。
在经典临床试验中，赋予多年福利的药物不太可能证明这种好处。现实世界的证据预计发射后大多数CAGT都需要支持福利的耐用性和幅度。这些所谓的“长期随访研究”也是对FDA，，，，EMA和欧盟委员会，监视审判后15年的任何延迟不良事件。
考虑到任何临床研究的时间限制，CAGT的治疗潜力很难证明。有效治疗后，患者从“患者”转变为“人”，可能会停止或减少与治疗团队的互动。因此，确定激励患者进行跟进并选择患者注册的方法将是收集必要数据以满足监管要求的关键，尤其是在多种“一击或关闭”疗法正朝着相同指示竞争的时候。
最终，制造商需要超越当前的护理标准，并考虑适合未来的事物，对收益进行强有力的评估，并计划后续研究和现实世界证据策略，以证明其数据的持久性和利益。
解决方案 /案例研究
经过适当设计后，有效的证据产生策略会与监管机构产生浓厚的共鸣，并有助于减轻人们对疗效和安全性的担忧。诺华基因疗法（以前为A必威手机APPVEXIS）SMA药物Zolgensma的德国医疗技术评估评估提供了一个很好的例子。Zolgensma获得了积极的评估，以连续的条件为条件现实世界证据的收集通过强大的患者注册。诺华在2019年收购的Avexis建立了自己的患者注册表（恢复）这是一项前瞻性，多国，非际交往的长期观察性研究，对SMA患者。在国家或国际层面上将试验参与者纳入此类注册表将是确保收集必要的后续数据的关键。
3.制造和物流
概述
细胞和基因疗法制造过程更多复杂的由于需要始终如一地生产和运输的小分子或生物制剂，因此由于需要病毒或活物质材料。这使得过程多部分和逻辑上复杂，包括潜在的多重质量控制要求。此外，由于插槽容量限制和运输物流，商业产品缩放机会证明了具有挑战性，缺乏适当的比例通常会导致及时交付的困难。对于自体产品，目前占市场中细胞疗法的很大一部分尤其如此。
此外，还有一个全球缺乏细胞和基因治疗制造能力；限制开发人员及其最终患者可用的选择。由于大多数流程都是复杂的，需要高技能的人员，因此制造商必须牢记商业规模开始资产开发。利用熟悉该过程的训练有素的人员利用卓越中心的创新方式可以增加早期成功。最终，该过程需要高度标准化，以将批处理风险限制为批处理变异性，可扩展以预测容量问题，并在战略上定义以包括可靠的供应链。
解决方案 /案例研究
自体癌细胞疗法由于从插入到输注的许多步骤，通常从治疗启动到分娩经历了3-4周，因此容易延长生产时间。该时间表可能导致一些患者在等待治疗时变得太病或死亡。例如，由于各种制造业和后勤障碍，从初步评估到管理，通常需要剩余的预期寿命为几个月，符合剩余的预期寿命，可能需要等待31至80天（图1），他们可能需要等待31至80天（图1）。
吉利德（Gilead）寻求解决其CAR-T治疗过程中的多个挑战。Yescarta仅在认证中心有一个专门的和训练有素的工作人员，可以帮助患者从评估到后续批准和制造物流。在美国，制造业成功率为97％-99％，大约有17天的周转时间。利用这些学习，吉利德还在扩展其制造能力在荷兰建造植物，允许在欧盟具有强大的能力和较短的生产时间。
4.监管批准
概述
在评估CAGT时，对长期安全性和有效性的新方式和不确定性缺乏经验是监管机构的关键问题。制造商必须提供广泛的质量和安全数据，但代理商在决策过程中仍然谨慎。
随着越来越多的CAGT成功浏览审核过程，新的学习和越来越多的标准方法正在出现。由于许多CAGT以高未满足的需求解决了严重的条件，它们可能是有资格参加加速程序，提供优先审查，此外，制造商和监管机构之间的定期接触点很重要。提供有关批准数据要求的及时建议。
基于对监管机构的监管要求的深刻了解，制定一个精确，明确的计划是获得加速批准指示并进一步确保捕获有意义的终点以确保发射的关键。
解决方案 /案例研究
Spark Therapeutics的Luxturna在2017年获得FDA的批准，以治疗一种罕见的失明形式。是的首先直接给予基因治疗在美国的批准中，以特定基因突变引起的疾病。Spark和FDA共同开发了一种新方法，而不是使用标准化测试来用于其主要功效终点。多亮度迁移率测试（MLMT），以模拟日常生活的活动并评估患者的活动能力。除了孤儿药物名称外，卢克斯特纳还收到了优先审查和突破疗法状态这两者都允许与监管机构进行频繁的互动，但也加快了对治疗的开发和审查。Spark和FDA之间的透明对话证明了在早期解决数据中不确定性并确定积极决定的关键。
5.价值和访问
概述
传统疗法的良好价值框架不足以评估CAGT。这些专注于直接医疗利益，通过防止残疾或威胁生命的状况的发展来忽略CAGT为患者和社会提供的更广泛的价值。然而，各个国家开始建立专门的计划，以克服高成本稀有疾病药物的监管障碍，这些药物满足了巨大的需求。NICE的高度专业技术计划就是这样的计划，根据Spark的Luxturna等基因疗法，积极评估。
除监管机构外，付款人对短期预算影响的关注不允许他们欣赏CAGT所提供的长期价值，尽管它们是一次性治疗/疾病改良疗法的显着医疗价值。必威手机APP健康保险公司也是挣扎着高昂的前期费用CAGT由于其3 - 5年的预算周期和孤立的社会和医疗保健预算而产生的。必威手机APP为了解决付款人的疑虑，制造商正在进入新颖的融资和报销协议，这说明了长期收益，但却为付款人提供了共享和传播与CAGT相关的风险的灵活性。这些新的协议包括基于结果的模型，其中报销以患者绩效为条件以及分期付款。
最终，制造商有责任在与付款人的早期沟通中开发明确定义的价值主张，以便能够讨论合作伙伴关系和付款模式，同时主动考虑以消除患者的访问障碍，利用患者支持计划和解决方案。。
解决方案 /案例研究
蓝鸟生物理解有必要提供坚实的基础以允许付款人支持其开创性治疗，Bluebird Bio设计了与德国付款人进行基因疗法的新协议zynteglo，在其中报销分为五份。第一期应在患者获得治疗后到期，而剩余的付款将在接下来的四年中分配。但是，这些是仅适用于那些保持无输血的患者，最终表现出对他们的长期疗效的信心，并增强了Zynteglo的价格决定。
6.倡导和吸收
概述
CAGT通常缺乏长期数据，这可能导致有关相关利益和风险的不确定性。付款人可能会警惕报销结果的耐用性可能有一些问号。医师可能会担心建议和开处方治疗，如果有其他选择要考虑。患者和家庭变得歧义。
凭借这些不确定性和复杂性，不仅要提高治疗意识，而且要疾病意识，这一点很重要。与患者和家庭支持计划的牢固关系，在整个过程中提供财务，后勤和情感支持至关重要。这将变得越来越重要，因为产品可以在更多的中心进行管理，为医师，护士和案例经理建立支持线，以帮助导航复杂性并增加摄取。
最终制造商必须关注倡导为了增强治疗价值的知识，设计适合的目的在现场团队中支持整个治疗范式中的利益相关者，并确保与卓越中心的密切协调，这将是许多CAGT疗法的第一线治疗中心。
解决方案 /案例研究
诺华了解了这一过程的复杂性以及对利益相关者指导的需求，并启动了Zolgensma Onegene计划推动提供者和患者倡导以及财务援助计划。该计划有一个专门的团队，可确保整个政府和后续期间从处方方面获得支持。为每个家庭分配了一个患者资源经理，该经理仍然是后勤和情感支持的联系点。有一组现场报销经理，可以导航保险要求和制造业，案例协调员与医生在报销挑战方面紧密合作。所有这些都以高度相互联系的方式一起工作，以确保患者在接受救生治疗时获得所需的支持。
图2：成功细胞和基因疗法成功的基础
