美国食品药品监督管理局（FDA）最近在三个免疫检查点抑制剂（ICIS），Pembrolizumab（Keytruda®，Merck＆Co），Nivolumab（Opdivo®，Bristol-Myers-Myers squibb），iPilimumab（Yervoy（Yervoy®，Bristol-Myers Squibb）和一种蛋白激酶抑制剂Larotrectinib（Vitrakvi®，Bayer和Loxo肿瘤学）。这些批准值得注意，因为它们基于常见的生物标志物而不是肿瘤类型。它们反映了精密医学中一种新的治疗方法，以及癌症治疗方法的主要潜在转变，其中医生的治疗决定基于肿瘤特征，而不是肿瘤组织类型。基于大肠，胃/胃/胃食管和肝细胞癌以及神经机体受体酪氨酸激酶（NRTK）的微卫星稳定性高（MSI-HIGH）基因检测的成功，批准表明FDA愿意接受FDA接受小说更敏捷 - 治疗/诊断开发方法。
最近，在临床试验中用ICI处理的各种肿瘤类型中，PD-L1表达已被广泛研究为预后和预测性生物标志物。但是，问题仍然存在。其中包括可以认为是正面的表达的截止百分比；PD-L1测试是否只能在新鲜或档案组织上进行；以及没有表达PD-L1的患者是否可以对抗PD-1和抗PD-L1抗体有临床反应。评估PD-L1作为预后生物标志物的试验产生了不确定的结果。其中一些表明PD-L1或PD-1阳性表达的患者的总生存率明显较短，而在其他情况下，生物标志物表达和结局之间没有相关性。因此，需要改进预测性生物标志物，以确定其作为预后生物标志物的价值，并确定更多潜在的ICIS响应者。
微卫星不稳定性简介（MSI）和微卫星稳定（MSS）
数百个癌症驱动基因中一个或多个突变足以启动肿瘤形成。许多这样的驱动基因已用于靶向疗法的开发，这些疗法通常与特定的分子缺陷有关。例如，Crizotinib被批准用于碱性阳性的局部晚期或非小细胞肺癌的患者，而vemurafenib批准为患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者批准。然而，探索性分析表明，平均肿瘤含有数千个突变，通常是由于DNA不匹配修复缺乏（DMMR）。这些突变中有许多发生在蛋白质编码基因中，因此有助于肿瘤的总体突变负荷，但不赋予癌症表型，因此被称为“乘客”突变。还有其他突变发生在称为微卫星的重复DNA区域中，1存在为二，三核苷酸和四核苷酸串联重复序列。给定的微卫星中的重复次数在人群中和等位基因在一个人群中有所不同。当不匹配修复中的缺陷发生在肿瘤中时，重复的数量可能会改变，这种情况称为微卫星不稳定性（MSI）。这些肿瘤称为MSI-HIGH或MSI-H。现在可以很好地确定，根据DMMR状态，存在两个不同的免疫学亚型，即MSI-H和微卫星稳定（MSS）亚型，它们是相互排斥的。 For instance, in colorectal cancer (CRC) 15% of the tumors are MSI-H and 85% are MSS.2,3 The MSI-H type is a common phenomenon across a significant fraction of tumors, reaching a frequency of 10% to 50%.
MMR是一种重要的修复机制，可确保基因组完整性，并由形成异二聚体以识别和消除DNA误差的关键蛋白介导。MMR蛋白功能的丧失导致DNA复制误差的积累，这可能表现为MSI。这些复制误差也可能导致突变的蛋白质，其中一些是免疫原性的 - 免疫系统不再被视为“自我”，因此可以导致免疫细胞浸润并提高对ICIS的敏感性。