背景
原发性血脂异常是一种遗传代谢疾病，其特征在于五个主要类别的胆固醇，甘油三酸酯（TG）和脂蛋白构成的脂质谱的异常：乳清细胞，乳糜密度的脂蛋白（VLDL），中间密度的脂蛋白（IDL），中间密度的脂蛋白（IDL），非常低密度低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。脂蛋白和脂质代谢的失调是动脉粥样硬化和冠状动脉疾病发展的最大因素。
一些单独使用标准他汀类药物疗法或与其他脂质降低疗法结合使用的患者无法实现其LDL胆固醇（LDL-C）降低目标，尤其是家族性高胆固醇血症的患者。因此，有效的治疗选择是有效的治疗选择，需要为这些患者提供替代和辅助治疗策略，并通过反义寡核苷酸（ASO）和小型干扰RNA（siRNA）进行替代和辅助治疗策略。
家族性高胆固醇血症是由以下三个与血浆LDL代谢相关的突变引起的：低密度脂蛋白胆固醇受体（LDLR），载脂蛋白B100（APOB-100）和普蛋白转化蛋白转化蛋白转化酶枯草脂蛋白/基因蛋白/基因蛋白/基因蛋白/Kexin型9（PCSK9）（PCSK9）。由于基因沉默可以抑制所选蛋白的产生，因此已经开发出了特定的疗法，从而利用了靶标生物学和对疾病脂质代谢的知识的了解。到目前为止，对迄今为止研究的目标以及根据管道智能对这些靶标开发的反义疗法将进行审查。
脂质疾病中反义疗法的靶标
APOB-100
APOB-100是产生促动脉粥样硬化蛋白的必不可少的蛋白质，即VLDL，LDL和脂蛋白A。高水平的APOB-100，尤其是与较高的LDL水平有关的高水平，是心血管疾病的主要驱动力。
apo（a）
载脂蛋白（A）[Apo（a）]通过二硫键与APOB-100结合，导致形成脂蛋白（A）[LP（A）]，这是一种富含胆固醇的LDL样粒子。LP（A）是心血管疾病的关键驱动因素，因为它与冠心病的风险增加有关。因此，正在开发靶向apo（a）来降低LP（a）水平的药物。
apociii
载脂蛋白CIII（apociii）是在肝脏中合成的79-氨基酸糖蛋白，在TG水平的调节中起作用。Apocii存在于TG富脂蛋白上，例如VLDL。apocii通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）来损害这些颗粒的清除。众所周知，它会延迟富含TG的脂蛋白的清除。Apocii也可能在肝脂肪酶的活性以及富含TG的脂蛋白的组装和分泌中发挥作用。因此，ApoCIII在动脉粥样硬化的发病机理中直接和间接起着关键作用，并正在作为高甘油三酸酯血症的治疗靶点探索。
PCSK9
PCSK9促进LDL受体的降解，从而增加血清中LDL-C的水平，并最终增加心血管疾病。相反，功能丧失突变伴随着LDL-C水平降低，心血管疾病的风险降低。
Angptl3
血管生成素样3蛋白（ANGPTL3）是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的肝合成抑制剂。ANGPTL3抑制已显示出降低血清LDL，血清和肝TG水平。
根据管道智能的脂质疾病的反义疗法的景观如图1所示。
结论
尽管使用了一线他汀类药物疗法，但许多家族性高胆固醇血症的患者未能达到LDL-C水平的最佳降低或无法忍受他汀类药物。事实证明，ASO和siRNA在这些患者中作为辅助疗法有效。
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